2023年1月4日 ， ，，8188cc威尼斯苏佳灿教授团队与上海长海医院徐灿教授团队相助在Cell Press细胞出书社期刊Cell Reports Medicine上在线揭晓题为“Exosome-based bone targeting drug delivery alleviates impaired osteoblastic bone formation and bone loss in inflammatory bowel diseases”的研究论文 ， ，，从炎症状态将影响骨形成的角度 ， ，，阐释了成骨细胞介导的骨形成受抑在炎症性肠病并发的骨量丧失、骨折危害增添征象中的分子基础。 。。本研究中 ， ，，8188cc威尼斯转化医学研究院苏佳灿教授、上海长海医院消化内科徐灿教授和创伤骨科陈晓教授为配合通讯作者 ， ，，郭嘉炜、汪破晓和胡衍为配合第一作者。 。。该研究事情获得了国家科技部、国家自然科学基金委、上海市科学手艺委员会等单位的多个项目资助。 。。
炎症性肠。 。。↖nflammatory bowel diseases, IBD）是一种特发性慢性肠道炎症性疾病 ， ，，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩。 。。–D） ， ，，常见的症状有腹痛、腹泻等。 。。本病在西方国家的患病率和发病率最高 ， ，，可达0.5%和0.3‰。 。。IBD与社会现代化水平细密相关 ， ，，各个新兴工业化国家的发病与日俱增。 。。守旧预计 ， ，，UC和CD的患病率在中国已达11.6/100,000和1.4/100,000 ， ，，且增添迅速。 。。
IBD的肠源性炎症会对患者全身代谢爆发影响。 。。大都患者会并发骨量下降、骨质松散 ， ，，爆发率划分可达67%和57.6%；；；响应地使骨折危害升高至正凡人的1.3-1.4倍。 。。现有研究主要聚焦于IBD中破骨细胞的太过激活导致的骨吸收增添 ， ，，而现行IBD治疗指南仅强调维生素D、钙剂增补以及抗骨吸收药物应用等 ， ，，但效果有限、清静性有待考量。 。。
骨量转变依赖于破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成相互偶联 ， ，，以坚持心理状态下的动态平衡。 。。近年来 ， ，，旨在促骨形成的合成代谢疗法收获多方认可 ， ，，尤其在骨量重度低下患者中疗效甚佳。 。。然而 ， ，，源于骨髓间充质细胞（BMSC）的成骨细胞所介导的骨形成在IBD中的转变却至今缺乏系统研究 ， ，，制约着临床医生对IBD骨并发症的有用干预。 。。
研究团队首先建设了小鼠的急、慢性UC模子 ， ，，通过检测股骨骨量和力学性能 ， ，，明确了UC在动物模子中能显著降低其骨量、骨质量。 。。别的 ， ，，IL-10-/-小鼠的UC模子中也获得类似效果 ， ，，从多方面验证UC患者易于并发骨丧失、骨折的病理基础。 。。研究职员经由进一步评估小鼠骨形成参数发明UC能显著镌汰小鼠的新骨形成 ， ，，确定了IBD中骨合成代谢的受抑状态。 。。
研究团队接下来在细胞层面探索病理转变。 。。体内实验中 ， ，，UC小鼠股骨内的骨小梁、成骨细胞数目镌汰 ， ，，而骨髓脂肪、脂肪细胞数目增多；；；体外实验中 ， ，，泉源于UC小鼠的BMSC成骨分解能力显著降低 ， ，，而成脂分解能力显著提高。 。。别的 ， ，，研究职员网络康健成年人的BMSC ， ，，以及康健自愿者和UC患者的血清 ， ，，在体外模拟UC患者BMSC的分解情形。 。。效果批注：UC患者血清处置惩罚后的BMSC成骨分解相关基因转录降低 ， ，，而成脂分解相关基因转录升高。 。。
在机制方面 ， ，，研究职员经由流式细胞术分选获得小鼠股骨内的BMSC后 ， ，，使用转录组测序（RNA sequencing）和生物信息学剖析 ， ，，发明与成骨分解亲近相关的Wnt信号通路显著下调。 。。在体外模拟BMSC炎症时 ， ，，TNF-α（IBD中血清内显著升高的炎症因子、主要治疗靶标之一）处置惩罚能通过增添Wnt通路中β-catenin的泛素化降解 ， ，，抑制下游成骨相关基因转录。 。。
使用本团队之前开发的杂化外泌体载药手艺 ， ，，研究职员基于受体-配体连系理论 ， ，，借鉴前线腺癌骨转移分子机制 ， ，，将GLG1分子表达于外泌体外貌 ， ，，生产并网络工具细胞系泉源的GLG1+外泌体 ， ，，构建搭载Wnt通路激活剂Wntagonist 1的GLG1+载药纳米颗粒（GLG1-NP）。 。。效果发明 ， ，，GLG1-NP外周给药能够实现纳米颗粒骨组织内特异性漫衍 ， ，，经治疗的UC小鼠骨量、骨力学性能下降显著减轻 ， ，，BMSC成骨分解、骨形成受抑显著改善。 。。同时 ， ，，GLG1-NP还能增进UC小鼠的骨折愈合 ， ，，镌汰骨髓脂肪积累 ， ，，在UC骨并发症中取得显著疗效。 。。
综上所述 ， ，，本研究发明肠源性炎症因子可能使BMSC成骨分解受抑 ， ，，导致显著的骨量下降、骨形成镌汰。 。。靶向给药增进BMSC成骨分解、增添骨形成可有用治疗IBD骨病 ， ，，是一项具有参考意义的临床前研究（图1）。 。。本研究强调了促骨合成代谢在骨骼疾病治疗中的主要性 ， ，，并批注通过刷新工具细胞系可以便捷获取载药外泌体 ， ，，实现特定器官的外周靶向给药。 。。
作者专访
Cell Press细胞出书社公众号特殊约请苏佳灿教授代表研究团队接受了专访 ， ，，内容如下。 。。
CellPress：
为什么选择从炎症性肠病的角度探讨骨质松散等骨病的发病机理？？？？
苏佳灿教授：
IBD 是以慢性炎症为特征的肠道疾病 ， ，，肠道是全身免疫反应的主要器官 ， ，，肠道情形的杂乱使IBD 患者泛起诸多肠外并发症。 。。其中骨质松散是最为常见的并发症之一。 。。据统计 ， ，，IBD 患者骨质镌汰 ， ，，骨质松散症的爆发率划分可达67%和57.6%；；；响应地 ， ，，相对骨折危害上升至正凡人的1.3-1.4 倍。 。。然而 ， ，，IBD 骨代谢的转变仍然有待进一步探索。 。。别的 ， ，，研究数据批注肥胖率与IBD病程希望之间呈正相关 ， ，，在葡聚糖硫酸钠诱导的IBD 模子中也能视察到肝脏脂肪群集和血脂异常。 。？？？Ｋ剂康絀BD 中骨髓脂肪的转变在骨代谢中的要害作用 ， ，，我们启动了该项目 ， ，，通过葡聚糖硫酸钠和吡罗昔康诱导IBD 模子 ， ，，评估两种动物模子的骨量、骨质量、骨形成以及骨髓脂肪组织含量转变 ， ，，从而探讨IBD 对骨形成能力的影响。 。。
CellPress：
文中将Wnt agonist 1 负载于外泌体上获得GLG1-NP ， ，，实现了BMSC的靶向药物递送。 。。请说明其机理？？？？
苏佳灿教授：
在骨骼发育历程中 ， ，，BMSC 增殖和分解与血管天生细密相关 ， ，，靶向递送药物至BMSC 可直接扫除其受抑的增殖状态和增进成骨分解。 。。前线腺癌特殊容易爆发骨转移 ， ，，研究发明前线腺癌细胞外貌表达的GLG1 分子能选择性地与血管内皮细胞上表达的E-selectin 连系 ， ，，是其易爆发骨转移的分子基础。 。。受此启发 ， ，，我们驻足于GLG1-E-selectin理论基础 ， ，，构建了骨靶向载药系统来调理BMSC成骨分解运气 ， ，，并将GLG1-NP 经全身给药干预IBD 动物模子中的骨丧失和骨折愈合历程 ， ，，证实GLG1-NP 对IBD 相关骨病的治疗效果。 。。
CellPress：
该研究有什么潜在的临床价值？？？？
苏佳灿教授：
通过该研究 ， ，，我们发明了在IBD模子中 ， ，，小鼠骨量下降。 。。IBD 的骨髓炎症微情形会使BMSC 增殖能力下降 ， ，，BMSC趋向于向脂肪细胞偏向分解 ， ，，这为研究IBD骨松的发病机理涤讪了基础。 。。别的 ， ，，8188cc威尼斯研究效果批注以GLG1 外泌体为基础搭载Wnt agonist 1 构建的NP 具有优异的骨靶向性和BMSC 靶向性。 。。GLG1-NP能够长时间在骨组织内驻留 ， ，，为药物的作用提供了较长的时间窗 ， ，，以及为临床上IBD骨松的治疗提供一个潜在的治疗计划。 。。
CellPress：
团队在该领域未来有何研究妄想？？？？
苏佳灿教授：
研究中我们使用葡聚糖硫酸钠诱导整个结肠爆发炎症反应以及构建IL-10-/-小鼠从而诱导自觉性肠道性炎症。 。。然而由于IBD的发病机理是重大的以及多因素的 ， ，，我们使用的模子只能部分模拟IBD患者的发病机制。 。。因此 ， ，，我们未来需要建设更多的IBD模子来越发准确以及深入探讨IBD相关骨病的发病机制。 。。同时 ， ，，我们将起劲实验将骨靶向外泌体手艺转化落地 ， ，，实现临床应用。 。。
